Вемурафениб(Plx4032, Rg7204) (CAS: 1029872-54-5 )

Вемурафениб(Plx4032, Rg7204) (гостиница, Продается как zelboraf) является ингибитором фермента b-raf, разработанным plexxikon (нет части группы daiichi sankyo) и genentech для лечения поздней стадии меланомы. Название «vemurafenib» происходит от v600e мутированного торможения braf.

Vemurafenib получил одобрение FDA для лечения поздней стадии меланомы в августе 17, 2011,Что делает его первым препаратом, разработанным с использованием обнаружения фрагментов на основе свинца, для получения одобрения регулирующих органов. Позднее вермурафениб получил одобрение для здоровья Канады 15, 2012 И февраль 20, 2012, Европейская комиссия одобрила vemurafenib как монотерапию для лечения взрослых пациентов с мутацией braf v600, положительной неоперабельной или метастатической меланомой, Наиболее агрессивная форма рака кожи.

механизм действия

Показано, что vemurafenib вызывает запрограммированную гибель клеток в клеточных линиях меланомы. Vemurafenib прерывает шаг b-raf / mek на пути b-raf / mek / erk – если b-raf имеет общую мутацию v600e.

Vemurafenib работает только у пациентов с меланомой, у которых рак имеет мутацию в braf v600e (то есть, В положении аминокислоты 600 на белке b-raf, Нормальный валин заменен глутаминовой кислотой). Около 60% меланом имеют эту мутацию. Он также обладает эффективностью против мутации редких braf v600k. Клеток меланомы без этих мутаций нет. Ингибируется vemurafenib; Препарат парадоксально стимулирует нормальный braf и может способствовать росту опухоли в таких случаях.

сопротивление

Были обнаружены три механизма резистентности к вемурафенибу (охватывающие 40% случаев):

• • Раковые клетки начинают избыточно экспрессировать белок pdgfrb поверхности клетки, создавая альтернативный путь выживания.
  • Второй онкоген, называемый nras, мутирует, реактивируя нормальный путь выживания braf.
  • Секреция стромальных клеток фактора роста гепатоцитов (hgf).

клинические испытания

В клиническом исследовании фазы i, Vemurafenib (тогда известный как plx4032) смог уменьшить количество раковых клеток у более чем половины группы из 16 пациентов с продвинутой меланомой, И обработанная группа имела медианное увеличенное время выживания в 6 месяцев по сравнению с контрольной группой. Вторая фаза, которую я изучаю, У пациентов с мутацией v600e у b-raf, ~80% Показал частичную или полную регрессию. Однако регрессия продолжалась от 2 до 18 месяцев.

В начале 2010 года было проведено исследование фазы i для солидных опухолей (включая колоректальный рак), И исследование фазы II (для метастатической меланомы) продолжалось,[18]И начато исследование фазы iii (против дакарбазина) у пациентов с ранее нелеченной метастатической меланомой.

В июне 2011 г. были получены положительные результаты от исследования меланомы фазы iii brim3 braf-мутации. Запланированы дальнейшие исследования, включая испытание, в котором vemurafenib будет совместно использоваться с gdc-0973, Ингибитор мека.

В исследовании brim3 сообщалось о хороших 2012.

побочные эффекты

При максимальной переносимой дозе (mtd) 960 мг два раза в день 31% пациентов получают повреждения кожи, которые могут потребовать хирургического удаления. В исследовании brim-2 было исследовано 132 пациента; Наиболее частыми нежелательными явлениями были артралгия у 58% пациентов, Кожная сыпь в 52%, И светочувствительность в 52%. Чтобы лучше управлять побочными эффектами, необходима модификация дозы в 45% пациентов. Средняя ежедневная доза составляла 1750 мг, что составляет 91% от mtd.